StressRegNet

Krankheitserreger sind zahlreichen unterschiedlichen Umwelteinflüssen ausgesetzt, die vom Wirt, dem Mikrobiom, oder aber auch von Lebensmitteln, Antibiotika und anderen Medikamenten ausgehen. Um sich an diese sich ständig verändernden Umgebungen anzupassen, haben Pathogene unterschiedliche Strategien entwickelt, die meist auf transkriptioneller oder post-transkriptioneller Kontrolle der Genexpression beruhen. Neben Proteinfaktoren, die als globale Stressregulatoren auf der Transkriptionsebene wirken, spielen sogenannte kleine regulatorische RNA Moleküle (sRNA, vom engl. small RNA) eine wichtige Rolle bei der posttranskriptionellen Kontrolle der bakteriellen Stressantwort und Virulenz. Viele sRNAs regulieren beispielsweise direkt Virulenzgene oder kontrollieren den Stoffwechsel während der Wirtskolonisation. Zudem gibt es immer mehr Beispiele, wo auch die Antibiotikaresistenz und -toleranz durch sRNAs beeinflusst wird. Die externen Signale, die solche molekularen Signalwege und Regulatoren auslösen, sowie die Auswirkungen dieser regulatorischen Kaskaden auf die bakterielle Virulenz und Anfälligkeit gegenüber Antibiotika, sind jedoch noch weitgehend unbekannt.

Im Projekt StressRegNet entstand einer der bislang größten Hochdurchsatz-Datensätze zur Analyse bakterieller Stressreaktionen: rund 130.000 Wirkstoff–Pathogen-Interaktionen wurden für die Lebensmittelkeime Salmonella und Campylobacter erfasst. Mithilfe robotergestützter Screening-Plattformen und Genaktivitäts-Reporterstämmen untersuchte das Konsortium, wie Bakterien auf tausende chemische Stressoren – darunter Antibiotika, Medikamente und Lebensmittelzusatzstoffe – reagieren und welche Gene ihre Anpassung, Virulenz und Antibiotikasensitivität steuern. Ergänzt durch systembiologische Analysen, RNA-Biologie und KI-gestützte Verfahren konnte das Team neue nicht-antibiotische Moleküle identifizieren, die gezielt Campylobacter hemmen, sowie ein medikamentös angreifbares Zielgen, das potenziell die Virulenz von Salmonella reduziert. Parallel entwickelte das Konsortium statistische Modelle, Machine-Learning-Ansätze und Deep-Learning-Werkzeuge, die die Vorhersage antimikrobieller Eigenschaften chemischer Substanzen ermöglichen – darunter Deeplearning-Modelle wie MolE und computergestützte Tools wie DGrowthR. Diese Kombination aus Experiment, KI und Systembiologie legte die Basis für ein tieferes Verständnis der bakteriellen Stressregulation und ihrer Verwundbarkeiten.

Darüber hinaus schuf StressRegNet benutzerfreundliche Daten- und Softwareplattformen, die den Zugang zu den umfangreichen Datensätzen sowie deren Analyse vereinfachen und Forschenden weltweit eine intuitive Nutzung der Ergebnisse ermöglichen. Durch eine konsequente Open-Data-Strategie standen allen Partnern biologische Daten, Analysen und Metadaten in Echtzeit zur Verfügung, wodurch Forschungsgeschwindigkeit, Reproduzierbarkeit und Qualität erheblich gesteigert wurden. Die Ergebnisse des Projekts liefern neue therapeutische Angriffspunkte, insbesondere dort, wo klassische Antibiotika versagen, und demonstrieren, wie KI-gestützte Methoden die Antibiotikaentwicklung beschleunigen können. Gleichzeitig stärkte das Projekt die wissenschaftliche und wirtschaftliche Position Bayerns und eröffnete Perspektiven für Patente, industrielle Partnerschaften und zukünftige Anwendungen in der Antiinfektiva-Entwicklung. StressRegNet steht damit beispielhaft für moderne, interdisziplinäre Infektionsforschung, die molekulare Mechanismen entschlüsselt und daraus konkrete Innovationsimpulse für Medizin und Industrie gewinnt.