Metabodefense

Produkte des körpereigenen Stoffwechsels wirken nicht nur regulativ auf das Immunsystem, sondern können auch das Wachstum bzw. Persistieren von Bakterien beeinflussen. Der Beitrag von Wirtsmetaboliten in der antimikrobiellen Abwehr ist noch weitestgehend unerforscht. Wir postulieren, dass eine gezielte Modulation des Wirtsmetabolismus, das Erregerwachstum zu inhibieren und eine antimikrobielle Wirksamkeit gegenüber Persistern zu entfalten vermag. Dies werden wir mit einem Salmonelleninfektionsmodell paradigmatisch untersuchen. Dafür werden wir Methoden der Bioinformatik und des maschinellen Lernens verwenden, um aus hochkomplexen Metabolom- und Transkriptomdaten neue im Metabolismus verankerte antimikrobiell wirksame Zielstrukturen zu ermitteln. Hierbei werden im Jantsch-Lab Makrophagen mit Salmonellen infiziert und verschiedene Signalwege der Makrophagen gestört. Im Dettmer-Lab werden aus infizierten Makrophagen gewonnenen Proben genomweite Genexpressionsanalysen (in Zusammenarbeit mit der Genomics Core Unit der Universität Regensburg), umfassende Metabolomanalysen sowie gezielte quantitative Metaboliten- und metabolische Traceranalysen durchgeführt. In der Spang-Gruppe werden prädiktive Modelle der Erregerkontrolle, Netzwerkmodellierung der Wirt-Erreger-Interaktion und kausale Modelle zur Identifizierung putativer antimikrobieller Zielstrukturen entwickelt. Die neuen Kandidaten werden dann im Jantsch-Lab und Dettmer-Lab in vitro und in vivo validiert. Damit soll die Grundlage für neue Ansätze der wirtsbasierten Therapie von multiresistenten Krankheitserregern geschaffen werden.

Unser Ziel ist es, die wissenschaftliche Grundlage für einen auf den Makrophagenstoffwechsel fokussierten Ansatz zur Diagnostik, Prävention und Therapie von Infektionen durch multiresistente Erreger zu schaffen. Wir untersuchen daher den Stoffwechsel von infizierten Makrophagen und untersuchen deren Fähigkeit, die aufgenommen Infektionserreger zu kontrollieren. Mit Hilfe von Verfahren der künstlichen Intelligenz sollen Muster im Stoffwechsel identifiziert werden, die gerade High-End Makrophagen auszeichnen. In unseren Infektionsexperimenten greifen wir auch experimentell in den Stoffwechsel ein, um so die potentielle Wirkung von Medikamenten nachzuahmen. Darüber hinaus setzen wir intelligente Algorithmen der kausalen Inferenz ein, um zu verstehen, wie gezielte therapeutische Eingriffe in den Makrophagenstoffwechsel dessen antimikrobiellen Eigenschaften verändern. Wir wollen so lernen, wie man gewöhnliche Makrophagen zu High-End-Makrophagen umprogrammieren kann.