Metabodefense

Produkte des körpereigenen Stoffwechsels wirken nicht nur regulativ auf das Immunsystem, sondern können auch das Wachstum bzw. Persistieren von Bakterien beeinflussen. Der Beitrag von Wirtsmetaboliten in der antimikrobiellen Abwehr ist noch weitestgehend unerforscht. Wir postulierten, dass eine gezielte Modulation des Wirtsmetabolismus, das Erregerwachstum zu inhibieren und eine antimikrobielle Wirksamkeit gegenüber Persistern zu entfalten vermag. Dies wollten wir mit einem Salmonelleninfektionsmodell paradigmatisch untersuchen. Dafür nutzen wir Methoden der Bioinformatik und des maschinellen Lernens, um aus hochkomplexen Metabolom- und Transkriptomdaten neue im Metabolismus verankerte antimikrobiell wirksame Zielstrukturen zu ermitteln. Hierbei wurden im Jantsch-Lab Makrophagen mit Salmonellen infiziert und verschiedene Signalwege der Makrophagen gestört. Im Dettmer-Lab wurden aus infizierten Makrophagen gewonnenen Proben genomweite Genexpressionsanalysen (in Zusammenarbeit mit der Genomics Core Unit der Universität Regensburg), umfassende Metabolomanalysen sowie gezielte quantitative Metaboliten- und metabolische Traceranalysen durchgeführt. In der Spang-Gruppe wurden prädiktive Modelle der Erregerkontrolle, Netzwerkmodellierung der Wirt-Erreger-Interaktion und kausale Modelle zur Identifizierung putativer antimikrobieller Zielstrukturen entwickelt. Die neuen Kandidaten konnten dann im Jantsch-Lab und Dettmer-Lab in vitro und in vivo validiert werden. Damit wurde die Grundlage für neue Ansätze der wirtsbasierten Therapie von multiresistenten Krankheitserregern geschaffen.

Im Rahmen von Metabodefense gelang es den Netzwerkpartnern, den Wirtsstoffwechsel als zentrale Stellgröße der Infektionsabwehr systematisch zu entschlüsseln und therapeutisch nutzbar zu machen. Aufbauend auf über 40 gezielten metabolischen Eingriffen in Makrophagen analysierte das Team umfassend, wie Veränderungen einzelner Stoffwechselwege die Kontrolle über intrazelluläre Erreger beeinflussen. Dabei wurden zwei metabolische Achsen identifiziert, die sich als besonders relevant für die Abwehr erwiesen: der Cholin-Stoffwechsel, dessen Modulation die intrazelluläre Replikation von Salmonellen deutlich beeinflusst, sowie ein Neurotransmitterstoffwechselweg, dessen pharmakologische Blockade die Immunleistung sowohl in vitro als auch im Tiermodell signifikant verstärkte. Parallel entdeckten die Forschenden die MI4-Signatur, ein metabolisches Vier-Substanzen-Profil, das zuverlässig zwischen infizierten und nicht infizierten Zellen unterscheidet – und dies organismenübergreifend bei gramnegativen und grampositiven Erregern. Ein weiterer zentraler Befund war die Rolle des HIF-1α-Signalwegs als Regulator antimikrobieller Metabolite und damit als Bindeglied zwischen Hypoxie, Zellstoffwechsel und Immunantwort. Diese Ergebnisse eröffneten neue therapeutische Zielstrukturen, die die klassische Antibiotikatherapie perspektivisch ergänzen oder entlasten könnten.